Các nhà khoa học đã phục hồi được chức năng tế bào não bị tổn thương do khiếm khuyết di truyền
Các nhà khoa học đã tìm ra cách phục hồi các tế bào não bị tổn thương do một căn bệnh di truyền nguy hiểm hiếm gặp.
Trong một luận văn đăng trên tập san Nature vào ngày 24/04 nhóm nghiên cứu cho biết rằng, một loại thuốc có tên antisense oligonucleotide có thể cho phép các cụm tế bào thần kinh của con người phát triển bình thường, ngay cả khi chúng mang đột biến gây ra hội chứng Timothy.
Cách tiếp cận này giúp các nhà nghiên cứu phát triển phương pháp điều trị các rối loạn di truyền khác, bao gồm một số nguyên nhân gây ra bệnh tâm thần phân liệt, động kinh, rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD) và rối loạn phổ tự kỷ (ASD).
Tiến sỹ Sergiu Pasca, Giáo sư tâm thần học và khoa học hành vi tại Đại học Stanford, tác giả chính của nghiên cứu, cho biết: “Điều này khiến người ta hưng phấn, bởi vì giờ đây chúng ta đã có một công cụ.”
Tiến sỹ Huda Zoghbi, Giáo sư tại Đại học Y Baylor, người không tham gia nghiên cứu, cho biết: “Đây là sự khởi đầu cho một kỷ nguyên mới đối với rất nhiều căn bệnh mà chúng ta cho là không thể chữa khỏi.”
Tuy nhiên, bà Zoghbi cho rằng hầu hết các bệnh nêu trên đều liên quan đến nhiều gene chứ không phải một gene duy nhất. Hiện tại, các nhà khoa học chưa có đủ hiểu biết về các bệnh đa gene này để điều trị chúng một cách hiệu quả bằng antisense oligonucleotide.
Lấy cảm hứng từ căn bệnh hiếm gặp
Số người được chẩn đoán mắc hội chứng Timothy trên toàn thế giới không đến 100. Trẻ mắc chứng rối loạn này thường bị bệnh tim, tự kỷ, động kinh, chậm phát triển và thiểu năng trí tuệ.
Nhưng vì hội chứng Timothy là do một đột biến gene duy nhất gây ra, vậy nên các nhà khoa học đã tìm ra cách nghiên cứu những thay đổi ảnh hưởng đến sự phát triển của não bộ.
Ông Pascal cho biết: “Các bệnh hiếm gặp được định nghĩa rất rõ ràng về mặt di truyền là cửa sổ để lý giải các bệnh phổ biến khác, nó còn gọi là ‘phiến đá Rosetta Stones’ (Rosetta Stones).” Vì vậy, ông đã dành 15 năm để nghiên cứu xem đột biến gene Y gây ra hội chứng Timothy làm thay đổi tế bào não như thế nào.
Đầu tiên, Pascal và nhóm của ông sử dụng tế bào da của những người bị bệnh Timothy để nuôi dưỡng tế bào thần kinh trong một đĩa mang gene đột biến. Sau đó, họ tiếp tục nghiên cứu các đột biến trong các “organoid” não (brain organoids). Organoid là một cụm tế bào thần kinh sống của con người, chúng tập hợp lại tạo thành các cấu trúc giống với mô não.
Tiếp theo, nhóm nghiên cứu tạo ra các “thể tổ hợp” não (brain assembloids) bao gồm một số organoid kết nối và tương tác với nhau, giống như các vùng nhất định của não đang phát triển.
Vào năm 2022, nhóm nghiên cứu đã cấy ghép các organoid mang đột biến gene hội chứng Timothy vào não của những con chuột sơ sinh. Điều này giúp các tế bào não có thời gian phát triển lâu hơn so với đĩa petri.
Sửa chữa từng tế bào
Tất cả những thí nghiệm này cho phép nhóm của ông Pascal hiểu rõ chi tiết hội chứng Timothy ảnh hưởng đến tế bào não như thế nào.
Họ phát hiện ra rằng đột biến xảy ra ở một gene có tên CACNA1C. Gene này có liên quan đến việc kiểm soát dòng ion calci vào và ra khỏi tế bào. Loại “tín hiệu calci” này ngược lại sẽ kiểm soát rất nhiều quá trình mà tế bào cần để thực hiện chức năng của chúng.
Thí nghiệm của ông Pascal cho thấy, các tế bào thần kinh mang đột biến hội chứng Timothy có kích cỡ nhỏ bất thường, hơn nữa ít có khả năng hình thành liên kết với các tế bào thần kinh khác. Một số tế bào thần kinh đột biến cũng bị suy giảm khả năng di chuyển từ vùng não này sang vùng não khác trong quá trình phát triển.
“Về cơ bản chúng tôi đã tiến hành phân loại những điểm bất thường này.” Ông Pascal cho biết: “Tại một thời điểm nào đó, khi chúng tôi thu thập đủ thông tin về căn bệnh này, một phương pháp điều trị tự nhiên xuất hiện.”
Cách tiếp cận này có nghĩa là phát triển một antisense oligonucleotide, đây là một đoạn vật liệu di truyền tổng hợp ngắn có thể thay đổi protein mà tế bào tạo ra. Các antisense oligonucleotide được sử dụng để điều trị bệnh Timothy được thiết kế để thay thế protein khiếm khuyết bằng một protein khỏe mạnh, như vậy nó có thể chống lại đột biến gene gây nên bệnh này.
Để xem antisense oligonucleotide có hiệu quả hay không, nhóm nghiên cứu đã tiến hành một thí nghiệm trên chuột sơ sinh. Đầu tiên, các organoid não chứa đột biến hội chứng Timothy được cấy vào vỏ não của chuột. Khi các organoid lớn lên, chúng bắt đầu xuất hiện những khiếm khuyết tương tự như trong não của bệnh nhân Timothy. Sau đó, nhóm nghiên cứu chích thuốc antisense oligonucleotide vào hệ thần kinh của chuột. “Trong vòng vài ngày, chúng đã bắt đầu được cứu chữa hoặc khôi phục tất cả các khiếm khuyết mà chúng tôi đã quan sát thấy trong nhiều năm,” ông Pascal cho hay.
Tế bào thần kinh trong các organoid đã trở nên lớn hơn và hình thành nhiều kết nối hơn với các tế bào thần kinh khác. Các tế bào cũng di chuyển bình thường và có hoạt động điện, cho thấy hệ thống tín hiệu calci đã hoạt động bình thường.
Áp dụng thành quả vào não người
Phòng thí nghiệm hy vọng sẽ thử dùng thuốc antisense oligonucleotide (hay còn gọi là antisense drugs) trên những bệnh nhân mắc hội chứng Timothy trong vài năm tới. Họ cũng đang nghiên cứu cách truyền tín hiệu calci (quá trình tế bào bị ảnh hưởng trong hội chứng Timothy) đóng vai trò như thế nào trong các bệnh phổ biến hơn, bao gồm tâm thần phân liệt (schizophrenia), rối loạn lưỡng cực (bipolar disorder) và tự kỷ (autism).
Đồng thời, các nhà khoa học đang phát triển các loại thuốc antisense để điều trị những bệnh di truyền hiếm gặp khác ảnh hưởng đến sự phát triển của não bộ. Chúng bao gồm hội chứng Angelman và hội chứng Dravet.
Một loại thuốc antisense dùng để điều trị chứng teo cơ tủy (một chứng rối loạn di truyền ảnh hưởng đến sức mạnh cơ bắp) đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vào năm 2016.
Tất cả những bệnh này đều do đột biến ở một gene duy nhất gây ra. Bà Zoghbi cho biết phương pháp điều trị bằng antisense khó phát triển hơn đối với các bệnh liên quan đến nhiều biến dị di truyền (chẳng hạn như hầu hết các dạng bệnh tự kỷ, tâm thần phân liệt và động kinh).
Bà Zoghbi nói mặc dù vậy, hiện nay có lý do để tin rằng các nhà khoa học đang tiến gần hơn đến các chiến lược điều trị những căn bệnh này.
Vào năm 1985, bà Zoghbi đã từ bỏ công việc bác sỹ thần kinh nhi khoa để theo đuổi nghiên cứu vì “chúng tôi không thể cung cấp bất cứ sự trợ giúp gì cho những bệnh nhân bị các bệnh di truyền tàn khốc như Hội chứng Rett và Thất điều gai- tiểu não, v.v.” “Chúng tôi không biết nguyên nhân gây ra những căn bệnh này.”
Các nhà khoa học hiện đã biết những thay đổi di truyền gây ra hàng trăm căn bệnh ở trẻ em và đang bắt đầu phát triển các phương pháp điều trị cho một số bệnh, bao gồm cả hội chứng Timothy.
